Onder de paraplu van Health-RI wordt hard gewerkt aan het realiseren van ‘NL Biobank COVID-19’. Daarin zullen op gestandaardiseerde wijze volgens het FAIR-principe monsters en medisch-diagnostische data van coronapatiënten uit zowel academische-, klinische top- als streekziekenhuizen en diagnostische centra worden opgenomen. Hierdoor kan coronagerelateerd onderzoek sneller en efficiënter worden uitgevoerd, en is de aanpak ook minder versnipperd. LabVision sprak hierover met patholoog Gerrit Meijer van het Antoni van Leeuwenhoek, die CSO bij Health-RI is, en met Jantine Dirksen, CEO Quaero Systems, één van de initiatiefnemers van deze biobank.
Vanuit zijn wetenschappelijk onderzoek op het gebied van moleculaire diagnostiek en biomarkers weet patholoog Gerrit Meijer hoe belangrijk goede logistiek en gestandaardiseerde infrastructuur zijn om klinische validatiestudies in de diagnostiek efficiënt uit te kunnen voeren. “Er zijn veel goede ideeën over kandidaat-biomarkers, maar er komt er bijna geen een bij de patiënt terecht, tenzij die is gekoppeld aan een duur geneesmiddel, waarbij de farmaceut voldoende budget heeft om dat vervolgonderzoek te bekostigen. In de diagnostiek ontbreken dergelijke business-modellen en was je –zeker tot voor enkele jaren terug– als onderzoeker aangewezen op beperkte, lokale en niet altijd even gemakkelijk toegankelijke collecties van onderzoeksmonsters. Met de opkomst van ‘personalized medicine’ is dat probleem alleen maar groter geworden. Nog niet zo lang geleden had je bijvoorbeeld voor een onderzoek naar longkanker genoeg aan de monsters van één ziekenhuis. Door meer kennis van de biologie van deze ziekte weten we nu dat het niet één uniforme ziekte is maar een verzameling van wel tien biologisch verschillende ziektes. Om zinvol onderzoek te kunnen doen moet je dus monsters van een voldoende grote serie hebben van een specifiek subtype longkanker. Dan red je het niet meer met één ziekenhuis en moet je samenwerking zoeken met collega’s in andere ziekenhuizen. Dan zijn er echter heel wat praktische uitdagingen op het gebied van logistiek en infrastructuur te overwinnen om alle monsters bij elkaar te krijgen, waarbij je je ook nog eens moet afvragen of ze allemaal even geschikt zijn voor je onderzoek. Zijn ze bijvoorbeeld op dezelfde manier behandeld en bewaard? Is over iedere patiënt achter zo’n monster dezelfde informatie beschikbaar?”
Arno Concepcion, senior researchanalist bij het laboratorium ‘reumatologie & klinische immunologie’ van het UMC Utrecht, verwerkt regelmatig monsters voor opname in de biobank.
Health-RI
Om onderzoeksprocessen te stroomlijnen en zo onderzoek efficiënter, sneller en beter te maken heeft Gerrit Meijer in 2015 samen met een aantal gelijkgestemden Health-RI opgericht. Dit publiekprivate samenwerkingsverband van een groeiend aantal instellingen op het gebied van gezondheidsonderzoek en -zorg heeft als doel om een duurzame infrastructuur op te zetten, die optimaal gebruik mogelijk maakt van gezondheidsgegevens, monsters en medische beelden. Daardoor kan onderzoek op het gebied van ‘personalized medicine’ en –meer algemeen– gezondheidsonderzoek in Nederland efficiënter en sneller verlopen. Door het standaardiseren van processen en procedures is het ook eenvoudiger om grootschaligere onderzoeken op te zetten, die meer waarde voor patiënten genereren dan kleinschalige, meer versnipperde onderzoeken, is de achterliggende gedachte.
Roadmap
Om dat te bereiken is eind 2017 een roadmap gepresenteerd, die al voor een behoorlijk deel is vormgegeven. Begonnen met het maken van ‘reuring’ rond dit thema en het verzamelen van inmiddels ruim 150 stakeholders, staat inmiddels ook de organisatie en draaien de eerste projecten.
Gerrit Meijer benadrukt dat het hierbij zeker niet alleen draait om IT-oplossingen. “Voor het probleem dat we met z’n allen bij de kop willen pakken, liggen de uitdagingen vooral in het sociale en organisatorische domein. Hoe krijg je alle neuzen dezelfde kant op, hoe dek je onderlinge afspraken netjes af binnen juridische kaders, hoe regel je compliance met privacywetgeving en andere regelgeving, hoe betrek je de overheid, verzekeraars en patiëntenorganisaties bij je plannen en creëer je een zo groot mogelijk maatschappelijk draagvlak, noem maar op. Daar beginnen we in te slagen. Bijvoorbeeld de UMC’s trekken inmiddels veel meer gezamenlijk op. De NFU (Nederlandse Federatie van Universitaire Medische Centra, red.) is dan ook een belangrijke aanjager en ondersteuner van Health-RI.
Ook subsidiegevers maken slagen. Zij zien in dat kleine, versnipperde studies die zij subsidiëren niet altijd de gewenste ‘practice changing evidence’ opleveren. Grootschaliger onderzoek heeft het in zich om wat dat betreft meer op te leveren. Met de toolset die wij ontwikkelen hebben we daarin een faciliterende rol, waarbij we nadrukkelijk de interactie opzoeken met de eindgebruikers, de onderzoekers, zodat ze weten wat er te halen is en voor wat ze bij welk loket kunnen aankloppen. Zo is er de ELSI servicedesk over ‘Ethical, Legal & Societal issues’ rondom personalized medicine onderzoek. Wanneer een onderzoeker uit Rotterdam hierover een vraag stelt, krijgt die nu exact hetzelfde antwoord als iemand uit Groningen. Dat was voordien bepaald geen opgelegd pandoer!”
Gerrit Meijer, CSO van Health-RI: “Als je wetenschappelijkinhoudelijk voor covid-19 onderzoek alleen materiaal van UMC’s gebruikt, heb je voor bepaalde vraagstellingen kans op bias. Ook zijn de volumes dan soms onvoldoende. Dus moeten we regelen dat monsters en klinische data vanuit een bredere basis beschikbaar zijn en ook kunnen worden gebruikt. Als je alleen maar blijft doen wat je altijd al deed, dan krijg je wat je altijd kreeg. En dat is onvoldoende. We moeten niet blijven bungelen.”
Covid-19 biobank
Health-RI gaat voor een ‘one stop shop’ waar onderzoekers ondersteuning kunnen vinden op het gebied van data en biobanking. Daar worden niet alleen de binnen Health-RI ontwikkelde applicaties aangeboden. Ook private partijen kunnen hun oplossingen positioneren binnen de ontwikkelde systematiek, waarbij interoperabiliteit met andere systemen goed geborgd is. Die mogelijkheid wordt momenteel ten volle aangegrepen door Jantine Dirksen (Quaero Systems), die vlak na het uitbreken van de corona-epidemie in Nederland met Frans van der Horst (Reinier de Graaf Gasthuis Delft, NVKC), Esther de Vries (Jeroen Bosch Ziekenhuis), Imo Höfer en Marion Wenting (UMC Utrecht) en Johan de Rooij en Bram de Moor (StiBion) het initiatief nam om onder de naam ‘NL Biobank COVID-19’ een nationale biobank op te zetten, waarin ook serummonsters van patiënten van het eerste uur terug te vinden zullen zijn.
“In maart wisten we niet goed wat er op ons af kwam, maar we hadden vanuit het schrikbeeld van de aanpak bij de Q-koorts, waarbij pas jaren na de eerste ziekteverschijnselen structureel monsters werden verzameld, wel direct het gevoel van urgentie: zorg dat er direct zoveel mogelijk wordt bewaard. In de praktijk betekent dit dat je allereerst ziekenhuizen en diagnostische centra vraagt (of eigenlijk op het hart drukt) om de monsters na de analyse niet weg te gooien (zoals vaak gebeurt), maar voor tenminste een x aantal maanden in de vriezer te bewaren, totdat opslag in een centrale faciliteit kan worden gerealiseerd. Dat is in dit geval zeker nodig, omdat er in alle soorten ziekenhuizen, van de academische tot aan de streekziekenhuizen, coronapatiënten worden opgenomen en ook tal van diagnostische centra monsters analyseren. De academische en klinische topziekenhuizen hebben, ook vanuit hun ervaring met andere biobanken rondom bijvoorbeeld Parelsnoer (dat zich inmiddels ook heeft aangesloten bij Health-RI, red.), hiervoor wel de benodigde kennis en faciliteiten, maar zeker in de niet-academische centra kan je daar niet van uitgaan. Je moet ze daar dus zo goed als mogelijk in ondersteunen”, stelt Jantine.
Uniforme monsters
Idealiter worden alle monsters op uniforme manier behandeld. Dat geldt niet alleen voor het proces van registreren, maar ook voor de verwerking in het laboratorium. “Aan dat laatste, hele praktische punt wordt nogal eens voorbijgegaan. Analisten werken met buizen van verschillende volumina, van verschillende leveranciers. De kleinste verschillen in materiaalsoorten kunnen leiden tot verschillen in testresultaten. De ene bewaart bij -20 °C, de ander bij -80 °C; de ene pipetteert met puntjes van die leverancier, de ander weer van een ander. Het is denk ik een utopie om iedereen op dezelfde manier te laten werken, maar door ze te laten registreren hoe ze werken (en die data toe te voegen aan je monstergegevens) kan je daar in latere onderzoeken wel rekening mee houden”, vertelt Jantine.
“Aan de andere kant’, vervolgt zij, “zijn er ook ziekenhuizen die helemaal geen afdeling hebben om de monsterbuizen te verwerken. Ze doen alles geautomatiseerd in grote robotstraten. Voor het biobankgebeuren moet de buis, die anders zou worden weggegooid, naar een aparte plek worden gebracht en handmatig worden verwerkt. Om de drempel voor dat soort extra taken te verlagen, en ook de uniformiteit van handelen een zetje in de rug te geven, willen we bij de uitrol een pakket aanbieden vanuit de biobank. Die startersdoos bevat bijvoorbeeld een pipet en pipetpuntjes van Gilson, die zich ook al gecommitteerd heeft om daarvoor een servicesysteem voor kalibratie en reparatie in te zetten. Greiner kan zorgen voor de benodigde buizen en zo zijn er nog wel meer leveranciers te vinden die daarin hun steentje willen bijdragen!”
Data in de cloud
Voor het invoeren en in een later stadium ook weer onttrekken van de monsterdata is door Quaero Systems een systeem ontwikkeld in de vorm van een SaaS-applicatie. SaaS staat voor ‘software as a service’, wat betekent dat de data zelf in de cloud worden bewaard en dat gebruikers vanaf hun werkplek in kunnen loggen in het softwaresysteem om de monsterstromen uniform te verwerken en gestandaardiseerde biobankdata vast te leggen in de biobank database, waardoor men later weer het biobankplatform kan raadplegen voor toekomstig onderzoek. “Met deze opzet willen wij de drempel om te participeren in de covid-19 biobank zo laag mogelijk houden. Met name in het niet-academische veld is met het bewaren van onder andere serum- en plasmamonsters extra werk gemoeid, activiteiten die buiten de routine vallen. Dan moet je ze het zo eenvoudig mogelijk houden en de deelnemers goed ondersteunen en zekerheid schenken over de juiste uitvoering van de biobankprocessen. Alle collecties zijn goed afgeschermd en beveiligd (GDPR/AVG proof) en door gestandaardiseerde protocollen en afspraken worden de deelnemende organisaties ontzorgd in hun biobank activiteiten.”
Met dat zo toegankelijk mogelijk houden wordt ook bedoeld dat gebruikers zich niet druk hoeven te maken over aspecten als het juiste dataformat en uitwisselbaarheid van gegevens. Belangrijk hierbij is dat iedere deelnemer dezelfde terminologie gebruikt. “Je ziet nu nog dat veel instellingen hun eigen systeem gebruiken en dus ook hun eigen terminologie. De een gebruikt ‘sex’ voor aanduiding van het het geslacht, de ander ‘gender’ of ‘m/v’; soms is alles in het Nederlands, soms alles in het Engels, en we zien ook wel een mix van beide talen. Het kost heel veel moeite om die bestaande systemen naadloos op elkaar af te stemmen. Door aan te haken bij onze biobankinfrastructuur heb je in één keer die slag gemaakt en maak je gebruik van een datastructuur met uniforme data, die ook internationaal kan worden uitgewisseld. We zijn wat dat betreft al helemaal FAIR! Iets wat ook door in dit kader belangrijke beroepsgroepen als die van de klinische chemici, de NVKC, en de medisch microbiologen, de NVVM, wordt erkend”, aldus Jantine Dirksen.
FAIR
De belangrijkste afspraken voor het vastleggen van data in een biobank zijn in 2016 internationaal vastgelegd in de FAIR-principes. FAIR is een acroniem voor ‘Findable, Accessible, Interoperable, Reusable’. Deze principes zijn vertaald naar richtlijnen, die de vindbaarheid, toegankelijkheid, uitwisselbaarheid en herbruikbaarheid van onderzoeksdata tussen verschillende betrokkenen een stuk gemakkelijker moet maken. Bij die vertaalslag, die feitelijk voor ieder onderzoeksdomein apart moet worden gemaakt, komt nog heel wat kijken. “Toen we werden geconfronteerd met de covid-19 epidemie zijn we bij Health-RI zelf natuurlijk ook gaan kijken hoe we onderzoek daaraan kunnen faciliteren. Daarbij kan je denken aan studies waarbij CT-scans van mensen die verdacht worden van corona bij elkaar worden gebracht, zodat je AIoplossingen kunt ontwikkelen om die diagnostiek te ondersteunen. Maar die beelden moet je dan wel kunnen koppelen aan de klinische gegevens van de patiënten.
Hiertoe wordt nu een oplossing ontwikkeld om CT-beelden samen met de verzamelde klinische data (waarvoor de WHO een soort van whitepaper heeft gemaakt) in een zodanig format te gieten, dat je die ook volgens de FAIR-principes in een database kan onderbrengen. Je zult begrijpen dat zo’n exercitie heel wat voeten in aarde heeft. Data die uit machines komen of uit gestandaardiseerde settings (daarin lopen laboratoria denk ik toch nog wel voorop) zijn gemakkelijker FAIR te maken dan de ‘phenomics’, de gegevens die iets zeggen over het verloop van de ziekte”, stelt Gerrit Meijer.
Catalogus van biobanken
Een goed beeld van de diversiteit aan collecties op het gebied van covid-19 is te zien in de catalogus van Health-RI partner BBMRI.nl. In deze doorzoekbare database van gezondheidsdata, monster- en beeldcollecties zie je onder het kopje covid-19 alleen al 19 entries voor collecties en 12 voor biobanken die gerelateerd zijn aan covid-19. “Volgens de systematiek van BBMRI zijn ook die gegevens in de vorm van FAIR-data beschikbaar voor onderzoekers, net als dat gaat gelden voor het project met de CT-beelden en voor ‘NL Biobank COVID-19’. Iedereen heeft er baat bij dat gegevens optimaal uitwisselbaar zijn en vanuit een zo breed mogelijke basis beschikbaar zijn, zeker in het geval van covid- 19”, aldus Gerrit Meijer.
Snel van start Met de toezegging van verschillende partijen om de monsters vanaf maart zeker nog een jaar te bewaren is er voor de trekkers van de nationale biobank covid-19 wel enige rust gekomen om de infrastructuur in samenwerking met Health-RI goed neer te zetten. Daar komt nog heel wat bij kijken: consensus krijgen vergt veel tijd, vooral op het gebied van de juridische en financiële kaders. Die zullen worden afgetimmerd in een businessplan. Zodra dat rond is, zal er naar verwachting eind dit jaar een pilotstudie worden gestart met enkele ziekenhuizen. Daaronder zijn ziekenhuizen in Delft en Eindhoven, waar inmiddels al een inventarisatie heeft plaatsgevonden van wat er aan monsters is. Die zullen mettertijd in het systeem worden geïmplementeerd. In de loop van volgend jaar zal dan de database verder kunnen worden gevuld, en via de BBMRI-catalogus beschikbaar zijn.