Het ontwikkelen en onder GMP produceren van polymeren voor invasieve medische hulpmiddelen en parenterale geneesmiddelen legt het Groningse PolyVation geen windeieren. Het incubatorgebouw op de Zernike Campus, waar 20 jaar geleden een plekje werd gevonden, is recentelijk volledig door het bedrijf ingenomen. Hierdoor is er ruimte voor een uitbreiding van geclassificeerde productiefaciliteiten en kunnen ook de ontwikkellaboratoria ruimer worden opgezet. Anticiperend op de grotere productiecapaciteit is geïnvesteerd in een vriesdroger met twee condenseerkamers, wat een oneindige ijscapaciteit mogelijk maakt.
Met behulp van een stent kan vernuftig een dichtgeslibd bloedvat weer open worden gezet. In de regel is de klus voor dit kleine, van metaal gemaakte, medische hulpmiddel na zo’n drie maanden geklaard. De geleidelijk door cellen ingekapselde stent kan dan meestal gewoon blijven zitten. Een (risicovolle) operatie om hem eruit te halen wordt alleen uitgevoerd als er complicaties zijn. Om die risico’s nog verder in te perken werken verschillende bedrijven aan stents van andere materialen, die biologisch afbreekbaar zijn en na verloop van tijd niet meer in het lichaam aanwezig zijn. Eén van die bedrijven is een klant van PolyVation, dat hiervoor een op een polymelkzuur gebaseerd materiaal ontwikkelde. Dit is een vrij rigide materiaal, met de gewenste stevigheid voor de functie in het bloedvat. Tegelijkertijd valt het polymelkzuur na verloop van tijd uiteen in melkzuurmoleculen, waar het lichaam prima mee overweg kan.
Divers
De polymere stent is een van de vele voorbeelden die R&D-manager Hans van der Aa kan geven van producten waarin door PolyVation ontwikkelde en geproduceerde polymeren zijn verwerkt. Dat kunnen poreuze structuren zijn, scaffolds, waaromheen zich cellen nestelen die vervolgens uitgroeien tot een weefsel, waarna het ondersteunende polymeer wordt afgebroken. Maar ook coatings op allerlei materialen om bijvoorbeeld een afweerreactie te onderdrukken. “Ook werken we veel voor farmaceutische bedrijven, met name op het gebied van gecontroleerde medicijnafgifte. Het polymeer fungeert hierbij als medium, waarin je farmaceutisch actieve moleculen inkapselt. Na injectie of implantatie lost het polymeer op, of het breekt af, of het zwelt op, zodat de medicijnen er door diffusie geleidelijk uitkomen. Voordelen van deze benadering zijn dat je minder medicijn nodig hebt en je plaatsspecifieker kunt doseren. Door de geleidelijke afgifte heb je bovendien niet te maken met pieken in geneesmiddelconcentraties.”
Procesengineer Alexander Kah bij de L-300 vriesdroger van Büchi Labortechnik, die door PolyVation is aangeschaft om in één run grotere hoeveelheden product te kunnen isoleren.
Halffabrikaten
De polymeren, die meestal in de vorm van korrels, granulaat of poeder de productiefaciliteiten verlaten, zijn halffabrikaten, die door klanten worden gebruikt bij het maken van hun producten. “Het gaat daarbij altijd om polymeren die in overleg met de klant voor een bepaalde toepassing zijn ontworpen. Op basis van de toepassing en gewenste specificaties van bijvoorbeeld molecuulgewicht en smelttemperatuur komen we tot het meest geschikte polymeer. Dat zijn nooit polymeren die je zo kunt kopen; soms moeten we zelfs de chemie achter de synthese van de monomeren nog uitdenken”, zegt Hans. De hoeveelheid ontwikkelwerk in de synthese- en R&D-laboratoria hangt samen met de mate waarin de klant zelf al onderzoek heeft uitgevoerd. “Sommigen hebben al goed voor ogen wat ze willen hebben en dat ook al gemaakt, maar zoeken een partij die het met de juiste certificering en specificaties in grotere hoeveelheden kan maken. Aan de andere kant van het spectrum kan je je een spin-off van een universiteit voorstellen, waar ooit een promovendus een heel mooi materiaal heeft gemaakt, dat niemand meer kan namaken. ‘Probeer het te reproduceren’, is dan de vraag die in het gunstigste geval nog vergezeld gaat van een potje met materiaal of een labjournaal met wat aantekeningen. De meeste klanten zitten daar ergens tussen in. Andere klanten hebben weer een idee voor een toepassing en vragen ons om advies voor een polymeersamenstelling. De vervolgvraag is dan om daarvan wat te maken om het te testen. En als dat goed uitpakt, dan schalen we het proces op”, legt procesengineer Alexander Kah uit.
Eigen polymeerlijnen
Waar de projecten voor klanten de hoofdmoot vormen van de werkzaamheden, is er ook ruimte voor de ontwikkeling van eigen polymeerlijnen waarbij toepassingen en klanten worden gezocht. Een voorbeeld daarvan is een hydrofiel polymeer, waarin een functionele groep ingebouwd is, waarmee je het polymeer kunt verankeren op vrijwel elke ondergrond. Hierdoor kun je het als hydrofiele coating op katheters aanbrengen, waardoor ze zo glad worden, dat ze gemakkelijker via een ader in de lies naar allerhande moeilijk bereikbare plekken in het lichaam kunnen worden gebracht. Bepaalde unieke en gepatenteerde polymeerlijnen zijn ondergebracht in aparte bedrijven. Zo is InnoCore Pharmaceuticals opgericht voor de ontwikkeling en commercialisatie van een tweetal gepatenteerde systemen van innovatieve biologisch oplosbare polymeren voor gecontroleerde medicijnafgifte. Hierbij maakt InnoCore zelf de polymeren voor onderzoeksdoeleinden. Voor grootschaligere GMP-productie is PolyVation dan weer de manufacturing partner. PolyVation beperkt zich niet tot één bepaalde klasse van polymeren en heeft (zonder compleet te zijn) ervaring met: polyesters, polyetheresters, polyurethanen, polyorthoesters, polyvinylalcoholen en polyacrylaten, al dan niet in de vorm van homopolymeren, copolymeren, blokcopolymeren, gecrosslinkte polymeren en/of met eindgroep- of zijgroepfunctionaliteit.
R&D-manager Hans van der Aa: “Meer dan de helft van de door ons bestede uren zit in ontwikkelwerk.”
Foto door de ruit van een van de momenteel vier cleanrooms bij PolyVation. Eind van het jaar moeten daar twee zijn bijgekomen, waar op groter schaal kan worden geproduceerd, met reactoren tot 300 liter en een output van 25-50 kilogram.
Omdat de trend naar watergedragen processen sterk doorzet,
kunnen we steeds vaker niet om vriesdrogen heen.
Samenspel
Van de ruim 40 mensen die op het Zernike werken, houdt ruim de helft zich bezig met ontwikkelings- en opschalingsprojecten. Syntheses worden eerst op kleine schaal ontwikkeld. Dat kan een 1-staps synthese zijn bij een polymeer dat alleen maar bewerkt hoeft te worden, maar doorgaans zijn dat 2-,3- 4- en zelfs 5-staps syntheses. In het R&D-lab is daarnaast een grote werknis gemaakt, zodat er ruimte is om op grotere schaal te simuleren. Deze nis is identiek aan de nissen in de cleanrooms, om de transfer naar de cleanroom later zo soepel mogelijk te laten verlopen. Hier kunnen ook op (semi-)productieschaal (van enkele honderden grammen tot 10 kilo) R&D-hoeveelheden voor de klant worden gemaakt, zonder dat dit ten koste gaat van de cleanroomcapaciteit bij productie. Afhankelijk van het stadium waarin een project verkeert, verschilt de samenstelling van het projectteam. In het begin is R&D aan zet met QC, en dan is er een 50:50 verdeling tussen analyseontwikkeling en procesontwikkeling. In een latere fase, als de schaalgrootte omhoog gaat richting cleanroomwerk, schuift ook productie aan en neemt langzamerhand het werk van R&D over. Het relatief grote aantal mensen bij QC heeft alles te maken met het gegeven dat er unieke verbindingen worden ontwikkeld, waar je doorgaans geen standaard analyse op kunt loslaten. Er zit derhalve veel werk in de ontwikkeling en validatie van nieuwe analysemethodes.
Uitbreiden
PolyVation heeft momenteel vier cleanrooms ter beschikking. In de twee grootste staan reactoren van 60 respectievelijk 70 liter. De maximale output ligt rond de 10 kilogram per batch. Met de recente inpandige uitbreiding naar een totaal vloeroppervlak van rond de 3000 m2 is er ruimte voor het bouwen van twee extra cleanrooms. Hierin kan op een grotere schaal worden geproduceerd, met reactoren tot 300 liter en een output van 25-50 kilogram. Realisatie van de nieuwe cleanrooms en een groter syntheselab staan gepland voor eind 2021. Daarna zal ook het analyselab worden uitgebreid.
Vriesdrogen
Hans van der Aa ziet de laatste jaren dat voor de laatste productiestap –de productisolatie– steeds vaker gebruik wordt gemaakt van vriesdrogen. “Vacuümdrogen na precipitatie of extractie is vaak een praktischere strategie, omdat het sneller gaat dan vriesdrogen en je ook je proces wat compacter houdt. Maar andere factoren maken dat we steeds vaker niet om vriesdrogen heen kunnen. De trend naar watergedragen processen zet namelijk sterk door. Dat heeft enerzijds te maken met de algemene wens vanuit duurzaamheid om het gebruik van organische oplosmiddelen te beperken. In ons geval komt daar nog bij dat voor veel toepassingen van onze producten in het lichaam wateroplosbaarheid nodig is. In de processen om dergelijke producten te maken hebben we vaak een dialyse- of ultrafi ltratiestap voor de opzuivering. Daarmee kom je tot vrij grote vloeistofvolumes ten opzichte van de hoeveelheid product. De relatief grote hoeveelheden water ten opzichte van je product kan je proberen te verwijderen door verdamping. Maar daarmee raak je niet alles kwijt en veel polymeren kunnen ook niet tegen de hoge temperaturen die dat met zich meebrengt. Dan is vriesdrogen een betere optie.”
Oneindig
Mede vanwege de plannen voor productie op grotere schaal is afgelopen zomer geïnvesteerd in een nieuwe vriesdroger, de L-300 van Büchi Labortechnik. “We hebben voor deze vriesdroger gekozen omdat je hiermee vrij grote hoeveelheden tegelijk kan isoleren. Hiermee kunnen we in één keer 1,5 kilo product winnen uit 20 liter water, wat een gangbare verhouding is na dialyse. Het mooie aan dit apparaat is dat het niet uitmaakt hoeveel water er moet worden verwijderd. Omdat de vriesdroger is uitgerust met twee kamers kan je in principe een oneindige hoeveelheid water afvoeren en ben je niet beperkt door de kamervolumes van 12 tot 18 liter waarin andere vriesdrogers voorzien. Dat is te weinig voor de volumes waar wij mee werken, zeker wanneer je de vriesdroger op een reactorvat aansluit. Dan moet je in twee of meer porties gaan vriesdrogen. Bovendien is er een groter risico op productieverlies: als zo’n kamer vol zit, is er geen sublimatie meer, ontdooit je product en is de batch verloren”, legt Alexander uit.
Overuren
De vriesdroger is, in tegenstelling tot sommige andere apparatuur, inzetbaar voor meerdere processen. “Om crosscontaminatie tussen verschillende producten te voorkomen geven we elk proces zoveel mogelijk zijn eigen apparatuur of voeren we een schoonmaakvalidatie uit. Dat is zeker voor processen die niet vaak worden gedraaid een kostbare aangelegenheid. In het geval van de vriesdroger is die voorzorgsmaatregel niet nodig. Bij vriesdrogen heb je niet echt contact met de processtoffen, behalve in aansluitstukken, die je prima kunt reinigen of per proces kunt aanschaffen. Met de beoogde uitbreiding en opschaling van de productie verwachten we wel dat de vriesdroger overuren gaat draaien. Je moet er dus niet gek van opkijken als we binnen enkele jaren ook het vriesdroogpark verder uitbreiden!”, aldus Hans van der Aa.
Meer informatie:
GMP als extra service
Naast de ISO 13485 certificering voor het gebruik van de producten als medisch hulpmiddel, werkt PolyVation ook volgens GMP. “Dat is niet altijd strikt noodzakelijk, want we maken een halffabrikaat. De klant maakt daarvan het eindproduct dat het lichaam ingaat. Maar vaak bestaat dat product voor een groot deel uit ons materiaal, en de prestaties zijn daar voor een heel groot deel van afhankelijk, dus met het werken volgens GMP biedt je de klant extra kwaliteit en zekerheid”, vertelt Alexander Kah. Daarnaast versnelt het de registratieprocessen van de eindproducten aanzienlijk.