Met de Cyclops droog-poeder inhalator Met de Cyclops droog-poeder inhalator worden niet langer alleen geneesmiddelen tegen longaandoeningen effectief op de plaats van bestemming gebracht. De inhalator blijkt namelijk ook het verschil te maken bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en bij het voorkomen dat je in een anafylactische shock terecht komt. “En dat is nog maar het begin”, aldus Paul Hagedoorn, hoofd van het Inhalatie Research Laboratorium van de vakgroep Farmaceutische Technologie en Biofarmacie van de RU Groningen. worden niet langer alleen geneesmiddelen tegen longaandoeningen effectief op de plaats van bestemming gebracht. De inhalator blijkt namelijk ook het verschil te maken bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en bij het voorkomen dat je in een anafylactische shock terecht komt. “En dat is nog maar het begin”, aldus Paul Hagedoorn, hoofd van het Inhalatie Research Laboratorium van de vakgroep Farmaceutische Technologie en Biofarmacie van de RU Groningen.
Een Parkinson-patiënt komt moeizaam met kleine, onzekere stapjes de onderzoekskamer binnenschuifelen. Hij wil gaan zitten op een stoel rechts naast hem, maar moet helemaal linksom draaien om dat voor elkaar te krijgen. Vervolgens inhaleert hij met de Cyclops droog-poeder inhalator een dosis Levodopa, een medicijn tegen de ziekte van Parkinson, dat er voor zorgt dat de patiënt van ‘off’ naar ‘on’ gaan. Waar die omslag met de normale orale toediening met een pil wel meer dan een uur kan duren, wist Paul Hagedoorn niet wat hij zag: “Binnen een kwartier stond deze man soepeltjes op en liep zo de kamer uit!” Deze verbazing, die Paul overviel tijdens de momenteel uitgevoerde klinische studie naar de effectiviteit van pulmonale toediening van Levodopa bij Parkinson-patiënten, is illustratief voor de technisch-wetenschappelijke achtbaan waarin hij met het inhalatie-onderzoek is beland. Onderzoek dat plaatsvindt bij de vakgroep Farmaceutische Technologie en Biofarmacie, die onder leiding staat van prof.dr. Erik Frijlink. Het stoeltje –om nog even in de beeldspraak te blijven– is wat dat betreft gekatapulteerd bij een omslag in het denken: waarom zou je je met inhalatoren alleen richten op geneesmiddelen die een effect in de longen hebben? De longen kunnen toch ook dienen als lokale route voor de systemische werking van een geneesmiddel dat zijn werking buiten de longen heeft?
Paul Hagedoorn, hoofd van het Inhalatie Research Laboratorium, past de cascade impactor toe voor simulatie-experimenten met de inhalator. Bij dit apparaat wordt de dosis opgevangen op verschillende schotels, aan de hand waarvan je de massafracties van de voorspelde dosis kunt bepalen. Met behulp van een Gilson pipet pipetteert hij monsters uit die schotels om ze op de juiste concentratie te brengen voor de analyse.
Aan de juiste knoppen draaien
De crux voor het effectief pulmonaal toedienen van geneesmiddelen zit hem in de zodanige ontwikkeling van een formulering van het geneesmiddel dat die door gebruik van de betreffende inhalator efficiënt op de juiste plek terechtkomt. In de loop der jaren is hierover bij het Inhalatie Research Laboratorium zoveel praktische ervaring opgebouwd –ze lopen wat dat betreft voorop in de wereld– dat ze inmiddels heel gericht met die formuleringen aan de slag kunnen gaan.
“De belangrijkste parameters zijn de deeltjesgrootteverdeling en de verplaatsingssnelheid. We weten precies welke interne krachten er spelen in de inhalator en wat er daar met de deeltjes gebeurt. Uiteindelijk komen ze met een debiet van rond de 1 liter per seconde in de longen terecht. Dat debiet varieert, omdat niet iedereen op dezelfde manier inhaleert; we hanteren voor onze berekeningen altijd een onder- en een bovengrens. Uiteindelijk moeten de deeltjes kleiner dan 5 micron zijn om in de luchtweg te komen en 1 tot 3 micron om diep in de luchtwegen te geraken. Veel kleiner dan 1 micron wil je ze ook niet hebben, want dan is de depositie-efficiëntie beperkt. Het duurt dan te lang voordat de deeltjes zijn uitgezakt, en dan ademt de patiënt ze weer uit.”
Voor het maken van de formuleringen maken ze bij Farmaceutische Technologie en Biofarmacie doorgaans gebruik van twee technieken. De eerste is microniseren, waarbij de deeltjes worden verkleind door ze laten splijten. De andere is sproeidrogen, waarbij je de opgeloste stof door een nozzle leidt, zodat er een spray ontstaat. Die leidt je door een droogkolom, die zorgt voor verdamping waarna je je vaste deeltjes overhoudt. Door bij deze apparatuur aan de juiste knoppen te draaien kunnen de onderzoekers inmiddels precies maken wat ze willen.
De ingenieuze constructie van de Cyclops droog-poeder inhalator maakt dat bij inhalatie door een samenspel van drie luchtstromen in iets meer dan een seconde het geneesmiddel in zeer kleine deeltjes effectief in de longen kan worden afgezet. Op deze foto vanaf de onderzijde zijn duidelijk het kuipje te zien waar het geneesmiddel in zit, de centrale opening en de waaier met kanalen waar de classificatie van de deeltjes plaatsvindt.
Met behulp van een laserdiffractiemeter kan de deeltjesgrootteverdeling worden bepaald die via een speciale interface direct vanuit de Cyclops door de laser worden getrokken.
Optocht aan inhalatoren
In de meer dan 25 jaar Gronings inhalatie-onderzoek is inmiddels een hele reeks aan inhalatoren ontwikkeld. De eerste typen droog-poeder inhalatoren, zoals de Novolizer en de Genuair, worden inmiddels door farmaceutische bedrijven in licentie gebruikt voor het toedienen van een mix van bronchiënverwijdende middelen en corticosteroïden voor de behandeling van astma en COPD. Het gaat hier om relatief lage doseringen van maximaal 400 microgram geneesmiddel. Hierbij wordt lactose als hulpstof in de formulering toegevoegd. De lactosekristallen zijn veel groter dan de hele fijne geneesmiddelen, waarvan er wel 25 miljoen deeltjes in een suikerkristal passen. Die kun je zonder extra bewerking heel moeilijk doseren. Door de deeltjes met een bepaalde mengtechniek op de lactosekristallen te brengen, lukt dat wel omdat je die grotere kristallen wel goed kunt doseren. In de inhalator vindt er tijdens de inhalatie een scheiding plaats tussen de grote en de kleine deeltjes, waarbij de constructie zodanig is ontwikkeld dat de kleine deeltjes geneesmiddel in de longen terecht komen. Als alternatief voor het vernevelen van antibiotica als colistine bij de behandeling van longinfecties bij cysticfibrosis (CF) is ruim tien jaar geleden de Twincer ontwikkeld. “Vernevelen heeft als nadelen dat het tijdrovend is en dat je antibiotica-resistentie in je device opbouwt als je hem niet goed schoonmaakt. Met een klein, disposabel apparaatje als de inhalator ben je binnen een paar seconden klaar, zodat de therapie voor met name kinderen veel minder belastend is. Uitdaging voor ons lag hem in de veel hogere dosis geneesmiddelen die we via de inhalator moesten zien toegediend te krijgen. Bij vernevelen van colistine gaat het bijvoorbeeld om 160 mg: 400 keer zoveel als de 400 μg bij astma en COPD. Omdat inhaleren vanuit de Twincer en Cyclops efficiënter is dan vernevelen, konden we uitgaan van een dosis van 55 mg, maar dat is nog altijd fors meer. Bovendien was er ook geen plek meer voor hulpstoffen, dus moesten we naar een heel ander concept”, vertelt Paul Hagedoorn.
Botsen in plaats van wervelen
In de meeste klassieke inhalatoren creëer je door het inhaleren een luchtstroom over de deeltjes heen, waardoor ze gaan wervelen en uit elkaar worden getrokken. Dat is echter helemaal niet zo efficiënt. “Wij maken gebruik van botsingskrachten. Dan gooi je als het ware de deeltjes tegen een muur en vallen ze uit elkaar. Deze inertiële krachten zijn fysisch gezien de meest effi ciënte krachten die je kunt opwekken. De wervelingen zijn gerelateerd aan de eerste macht van de diameter; bij de botsingen heb je het over de derde macht.” Hoe dat in de inhalator in zijn werk gaat illustreert Paul aan de hand van de ingenieus geconstrueerde Cyclops, een doorontwikkeling van de Twincer.
“In de Cyclops zit het poeder verpakt in een kuipje met een folie er overheen. Door te trekken aan het folie rol je hem af en verwijder je die. Dan ontstaat er een open verbinding. Als je inhaleert ontstaan er drie flows. Eerst een flow die via een chicane door het kuipje gaat en het poeder meeneemt. Door die chicane kan het poeder er niet uitvallen als de patiënt het device niet recht houdt. Aan de andere zijde van de Cyclops ontstaat er een tweede stroom, die op een bepaald punt wordt tegengehouden en op de terugweg allerlei kanaaltjes tegenkomt. De deeltjes hebben de neiging om zo’n kanaal in te gaan en botsen dan bijna tegen een soort van schot aan. Dat gebeurt echter net niet, want voordat dit gebeurt neemt de luchtstroom de deeltjes weer mee en blaast ze naar een volgend kanaal. Dat proces herhaalt zich meerdere malen, waarbij de deeltjes deels op de lucht botsen en deels tegen elkaar aan. Door die krachten worden de deeltjes kleiner.
Als het deeltje klein genoeg is, kan die door een centrale opening naar de volgende verdieping (het device bestaat uit twee verdiepingen met een tussenplaat). Van daaruit gaat er een derde luchtstroom overheen. Die is eerst breed en diep, dan smal en ondiep en dan weer breed en diep. Hierdoor ontstaat er een versnelling, en creëer je een onderdruk die er voor zorgt dat het deeltje wordt meegenomen. Het unieke aan dit device is dat het zelf de deeltjes classificeert: als het deeltje niet de juiste grootte heeft, gaat het niet mee de luchtstroom in.”
Veelbelovend
De technologie achter de Cyclops in combinatie met de mogelijkheden voor hoge effectieve doseringen was dermate grensverleggend dat een bedrijf is opgezet rond deze inhalator. Hier werkt een drietal scientists die bij Farmaceutische Technologie en Biofarmacie zijn gepromoveerd. PureIMS (Pure Inhalation Medical Systems), dat is gevestigd in het Drentse Roden, richt zich op de ontwikkeling, productie en commercialisering (door licensering) van inhalatie-geneesmiddelen voor patiënten met ziektes als CF, Parkinson en tuberculose. De Cyclops vormt het innovatieve hart van deze producten.
Paul Hagedoorn werkt nauw samen met PureIMS, evenals een groeiend aantal artsen van met name het UMCG, die zijn betrokken bij de klinische studies. De colistine-formulering voor CF zit het verste in de pijplijn van het bedrijf. Het is inmiddels in Nederland geregistreerd voor ‘emergency medication/compassionate use’: artsen kunnen het voorschrijven in geval van medische noodzaak. Voor CF-formuleringen met andere antibiotica lopen klinische studies, evenals voor de behandeling van tuberculose. Ook voor de behandeling van de ziekte van Parkinson is dit stadium bereikt. Voor de andere behandeling van een niet-pulmonaire aandoening – anafylactische shock met epinephrine– wordt nog gewerkt aan de formulering.
In samenwerking met het laboratorium voor suikerglastechnologie aan de overkant van de gang wordt gewerkt aan formuleringen van vaccins in droge vorm, zodat die stabiel blijven en beter houdbaar zijn.
Inhaleerbare Levodopa
De observatie van Paul bij de Parkinson-patiënt die voor hem onverwacht zo snel uit zijn ‘off’- toestand kwam, wordt bevestigd door een farmacokinetiek studie. Hieruit blijkt dat bij 100 mg oraal de piekspiegel 60 tot 90 minuten na toediening was te zien, terwijl dat bij inhalatie van 30 of 60 mg al na 10 minuten het geval is. Naast de snelheid, heb je via de pulmonale weg ook minder variatie. Bij orale toediening is de opname afhankelijk van het maagvulling en het eiwitgehalte in de maag. Met de Cyclops kunnen de kleine deeltjes Levodopa zo diep in de longen worden gekregen dat ze relatief eenvoudig over de membraan kunnen worden getild en in het bloed worden opgenomen.
“De grootste onzekerheid zit hem in de manier van inhaleren. We leren patiënten altijd de procedure, maar Parkinson-patiënten hebben wat dat betreft een extra handicap als ze zich in de ‘off’-toestand bevinden. In samenwerking met de Parkinson Vereniging hebben we dat onderzocht en hebben we ook een optimale verpakking ontwikkeld. Het blijkt dat de verschillen in inhalatie minder variatie opleveren dan de beïnvloeding door de maagvulling. Neem daarbij ook nog eens dat de patiënten geen last hebben van vervelende bijwerkingen als darmklachten, dan is dit echt een oplossing die het verschil gaat maken.”
Tranen
Paul Hagedoorn kan niet blijven benadrukken hoe belangrijk het is dat patiënten op de juiste wijze inhaleren: ‘Rechtop zitten. Volledig uitademen om ruimte te creëren. De inhalator horizontaal in de mond plaatsen. Inhaleren in een lange teug (hij is binnen 1,2 seconden leeg). Tien seconden adem vasthouden om de deeltjes de kans te geven om neer te slaan in het longweefsel, want anders adem je ze weer uit’, is het lesje dat hij regelmatig bij patiënten afsteekt.
In dergelijke, vaak een-op-een sessies ondervindt hij ook hoe ingrijpend de Groningse inhalatietechnologie individuele levens kan verbeteren “Ik was onlangs voor instructie bij een CF-patiënt, een jonge vrouw die zich twee keer per dag met een vernevelaar in een apart kamertje terugtrok om haar man niet aan de antibiotica bloot te stellen. De arts had omwille van ‘medische noodzaak’ toestemming gegeven voor de behandeling met de Cyclops.
Nadat ik de procedure had uitgelegd, vroeg zij: ‘Maar betekent dit dan dat ik gewoon beneden bij mijn partner een minuutje kan inhaleren, en dat ik dan klaar ben?’ Ik zei ja, en die mevrouw barstte uit in tranen van geluk. Op dat soort momenten weet je precies waar we al dat onderzoekswerk voor doen: voor de patiënt.”
Meer informatie:
Gilson International
Farmaceutische Technologie en Biofarmacie
www.rug.nl/research/pharmaceutical-technology-and-biopharmacy